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    述評|小腸移植發展現狀、困惑與挑戰

    發布時間:2020-02-13 22:52:42
    作者:器官移植

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    述 評

    小腸移植發展現狀、困惑與挑戰


    李元新

    摘 要

    經過20多年的發展,小腸移植已成為腸功能衰竭患者的臨床標準治療方式。全球小腸移植登記中心(ITR)顯示,截止至2013年2月,全球82個移植中心共對2 699例患者完成了2 887次小腸移植。小腸移植的近期療效取得了巨大進步,但遠期療效仍不令人滿意。腸功能衰竭的殘存小腸康復治療和延長成形術的進步及營養支持技術的改進,客觀上減少了小腸移植適應證患者數量,小腸移植存在困惑和挑戰。隨著近年來對小腸移植體液性排斥反應監測和治療的重視,小腸移植的遠期預后有望得到改善。


    【關鍵詞】 小腸移植;腹腔多器官簇移植;腸功能衰竭


    經過20多年的發展,小腸移植已成為治療腸功能衰竭的臨床標準方式,一個小腸移植時代已經到來[1-2]。早在2000年10月4日,美國醫療保險機構就將小腸移植和腹腔多器官簇移植納入聯邦醫療保險范疇。特別在2001年后,小腸移植的外科技術、圍手術期處理、免疫抑制方案、排斥反應監測、感染防治及促進移植腸功能恢復等主要技術取得了巨大的進步,使得小腸移植的近期療效取得了顯著的提高,令人驚訝。全球最大的小腸移植中心——美國匹磁堡(Pittsburgh)大學所完成的小腸移植術后患者1年和2年存活率可達90%和80%[3]。然而,一方面全球小腸移植的遠期療效沒有得到顯著提高,移植臟器慢性失功及慢性排斥反應等諸多難題困擾著小腸移植的發展;另一方面,腸功能衰竭的其它3種治療方式——全腸外營養支持、促進殘存小腸代償性康復和非移植外科延長成形術近年來取得了較大的進步,客觀上使得小腸移植適應證患者數量減少,特別是最近數年全球(主要是美國)完成的小腸移植例數急劇下降,甚至在美國器官獲取和移植網絡/移植受者科學注冊系統(Organ Procurement and Transplantation Network/Scientific Registry of Transplant Recipients, OPTN/SRTR)登記等待小腸移植的人數也明顯下降,小腸移植的發展存在著困惑與挑戰[4]。
    1小腸移植的發展現狀
      由于小腸移植外科技術的發展,小腸移植已成為種類繁多、技術復雜的一大類臨床技術,其共同點就是移植的腹腔臟器中必須包含小腸。為避免命名學上混亂,全球小腸移植登記中心(Intestinal Transplant Registry,ITR)將小腸移植的分類進行了明確定義[5]:(1)單獨小腸移植(isolated intestine transplant):移植物中必須包含小腸,但不含肝臟和胃;(2)肝小腸聯合移植(combined liver and intestine transplant):移植物中包含小腸和肝臟,但不含胃;(3)改良腹腔多器官簇移植(modified multivisceral transplant):移植物中包含小腸和胃,但不含肝臟;(4)腹腔多器官簇移植(multivisceral transplant):移植物中包含小腸、胃和肝臟。
      ITR收集了自1985年以來全球已完成的絕大多數小腸移植病例,并對全球小腸移植療效和相關影響因素進行統計分析。ITR的統計資料每2年更新1次,最近1次公布的ITR資料是2015年度《Am J Transplant(美國移植雜志)》上發表的小腸移植登記中心報告[5]。該報告顯示:截止至2013年2月2日,全球82個中心移植中心共對2 699例患者完成了2 887例次小腸移植,其中北美地區完成例數占76%,數量最多的小腸移植中心主要集中在美國。
      根據全球最大的小腸移植中心Pittsburgh大學經驗,依據小腸移植主要標志性關鍵技術(如免疫抑制方案等)進步節點,ITR也將全球小腸移植分為3個階段進行分析:第1階段為1985年至1995年1月11日;第2階段為1995年1月12日至2001年7月3日;第3階段為2001年7月4日至今。這3個階段分別完成的小腸移植例數為:第1階段152例,第2階段588例,第3階段2 147例,其中第3階段完成的2 147例小腸移植中,單獨小腸移植1 000例(占46.6%),肝小腸聯合移植572例(占26.6%),改良腹腔多器官簇移植117例(占5.4%), 腹腔多器官簇移植458例(占21.3%)。與前兩個階段相比,第3階段的單獨小腸移植所占比例略有增加,肝小腸聯合移植所占比例減少近半,改良腹腔多器官簇移植和腹腔多器官簇移植所占比例增加近1倍[5]。
      隨著時間的推移,接受小腸移植的病因并沒有太大變化。在兒童主要為腹裂(22%)、腸扭轉(16%)、壞死性腸炎(14%)、小腸動力障礙(18%)、小腸吸收不良(8%)和再次小腸移植(8%);在成人主要為腸系膜血管缺血(24%)、低度惡性腫瘤(13%)、克羅恩?。?1%)、小腸動力障礙(11%)、腸扭轉(8%)、創傷(7%)和再次小腸移植(7%)。因病情穩定而在家中等待移植病例所占比例從第1階段28.5%上升至第2階段52.9%,再升至第3階段72.7%,提示小腸移植更為腸功能衰竭患者接受,并非要等到病情危重入住重癥監護室(ICU)且別無所擇時才接受小腸移植?;铙w小腸移植所占比例依然很低,第3階段僅為1.8%。報告中特別指出亞洲移植中心完成的活體小腸移植所占比例高達34%,遠高于世界其它地區的1%[5]。
      2009年以后,72%小腸移植患者接受白細胞介素(IL)-2受體阻斷劑、抗淋巴細胞抗體或阿侖單抗(Campath,抗CD52單抗)免疫誘導方案,目前存活的小腸移植患者中,92%應用他克莫司作為免疫抑制劑維持藥物,僅15%患者應用哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)抑制劑維持。由于小腸移植關鍵技術的進步,小腸移植術后平均住院日大幅下降,到第3階段已減少至44 d。移植后淋巴增殖性疾病(posttransplant lymphoproliferative disorder,PTLD)發生率從第1階段19.2%降至第3階段6.2%[5]。
      小腸移植的療效和改善生活質量是肯定的,小腸移植術后生存期長于6個月患者中,67%完全停止腸外營養支持,25%需部分或全腸外營養支持,另8%狀態不詳。小腸移植術后患者中,63%狀態良好或僅有輕微癥狀,恢復正?;顒覽5]。
      隨著移植技術的進步,移植物和患者的存活時間顯著延長,2000年后完成小腸移植的患者實際1、5、10年存活率分別為77%、58%、47%,移植物1、5、10年存活率分別為71%、50%、41%。再次移植率為8%,第2、3次移植術后移植物1年存活率為56%、5年存活率為35%。隨著時間的推移,導致移植物失功和患者死亡的原因并沒有變化,感染仍然以50%的比例高居死亡原因榜首,其次是排斥反應占13%,心血管病變占8%。ITR數據的多變量回歸分析顯示:病情穩定在家中等待移植、受者年齡較小、應用西羅莫司(雷帕霉素)免疫抑制維持以及移植物中含有肝臟可顯著改善移植物的遠期存活率[5]。
      正如ITR報告顯示,全球完成的小腸移植例數中北美地區占76%,完成例數最多的幾個小腸移植中心也主要集中在美國,因此美國的小腸移植資料對我們了解目前小腸移植現狀具有重要意義。美國OPTN/SRTR每年發布年度報告,最近1次資料公布在2015年度《美國移植雜志》及OPTN/SRTR官方網頁上。與ITR小腸移植分類不同,OPTN/SRTR不論移植物器官簇中是否含有胃、十二指腸、胰腺、腎等其它移植器官,僅根據移植物中是否含有肝臟將小腸移植分為兩大類:不含肝臟小腸移植和含肝臟小腸移植。2013年年度報告顯示,美國在2013年共完成不含肝臟小腸移植51例、含肝臟小腸移植58例,共109例。2013年完成的小腸移植中,54%應用清除T淋巴細胞藥物(抗淋巴細胞抗體或阿侖單抗)誘導方案,11%接受IL-2受體阻斷劑誘導方案,38%無誘導方案;術后免疫抑制劑維持藥物中他克莫司占95.0%,腎上腺皮質激素(激素)占73.0%、嗎替麥考酚酯(MMF)占35.0%和西羅莫司占15.0%;移植術后1年,仍有70%受者使用激素[4]。
      2013年的OPTN/SRTR年度報告顯示:術后第1個90 d移植物存活率在不含肝臟小腸移植為85.9%,含肝臟小腸移植為88.8%。小腸移植的移植物1、3、5、10年存活率分別為75.5%、56.4%、51.5%、31.6%。成人小腸移植受者急性排斥反應發生率術后第1年為44.8%,第2年為53.1%。移植術后5年內PTLD發生率在不含肝臟小腸移植受者為9.9%,含肝臟小腸移植受者為6.8%[4]。
      然而,美國一些經驗豐富的小腸移植中心的患者和移植物的存活率遠高于這一平均水平。2009年美國Abu-Elmagd教授總結Pittsburgh大學醫學中心的453例患者接受的500例次單獨小腸移植和腹腔多器官簇移植的資料,這是目前全球最大的一組小腸移植的臨床資料。這500例次小腸移植根據免疫抑制方案分成3個階段:第1階段(1990年至1994年),他克莫司+激素傳統方案62例;第2階段(1995年至2001年),環磷酰胺或賽尼哌(抗IL-2受體單抗)誘導方案106例;第3階段(2001年至2008年),兔抗胸腺細胞球蛋白或阿侖單抗誘導、術后單用他克莫司維持方案285例,其中在2003年11月后以阿侖單抗取代兔抗胸腺細胞球蛋白。2001年后的第3階段患者存活率顯著高于前2個階段,這組285例小腸移植患者的1年和5年存活率高達91%和75%,有功能的移植物1年和5年存活率高達86%和61%[3]。
    2小腸移植發展面臨的困惑與挑戰
      雖然小腸移植已成為治療腸功能衰竭患者的臨床標準方式,美國醫療保險機構將小腸移植和腹腔多器官簇移植納入醫療保險范疇也已有十數年,但是小腸移植療效始終沒有明顯優于腸功能衰竭的另一種治療方式——全腸外營養支持(total parenteral nutrition,TPN),雖然小腸移植的近期療效取得巨大進步,但遠期療效仍不令人滿意,因此,美國醫療保險機構始終將小腸移植適應證限制在腸功能衰竭并不能繼續進行TPN的患者。特別是近年美國完成的小腸移植例數大幅下降,且美國OPTN/SRTR登記等待小腸移植的人數也明顯下降,小腸移植的發展存在著困惑與挑戰。
    2.1 腸功能衰竭其他治療方式的進步與小腸移植適應證變化
      小腸移植的絕對適應證是腸功能衰竭。腸功能衰竭是指腸功能障礙導致患者確實喪失了或即將喪失營養自主性。腸功能衰竭的病因可分為兩類:一類為腸道解剖學上缺失,即因為各種原因所致小腸廣泛切除術后導致的無小腸或超短腸綜合征;另一類是腸道雖然存在,但由于先天或后天原因導致小腸嚴重的動力或吸收功能障礙而導致腸功能喪失。
      對于小腸廣泛切除導致短腸綜合征的腸功能衰竭患者,促進殘存小腸適應性代償的腸康復治療(intestinal rehabilitation)或殘存小腸延長成形術兩類技術,可使部分患者最終擺脫TPN。殘存小腸康復治療的目的是促進殘存小腸結構和吸收功能最大化適應性代償,殘存小腸延長成形手術目的是通過手術增加殘存小腸長度和吸收面積、延長腸內容物在殘存小腸中停留時間。這兩類技術與小腸移植并不矛盾,小腸移植是治療不可逆腸功能衰竭的措施,而這兩類技術的治療目的是最大限度避免短腸綜合征發展成為不可逆腸功能衰竭。近年來這兩類技術都取得了一定的進步,使得部分原先不可逆腸功能衰竭患者擺脫TPN,客觀上使得符合小腸移植適應證的患者數量下降。
      我們曾在黎介壽院士領導下,通過嚴格的動物實驗和大量的臨床實踐,建立起應用生長激素、谷胺酰胺和含膳食纖維的特殊飲食促進短腸綜合征殘存小腸適應性代償的治療措施,也取得了較好的臨床療效,使得部分患者擺脫TPN[6-7]。胰高血糖素樣肽(glucagon like peptide,GLP)-2是新近發現的腸上皮特異性生長因子,主要由回腸和結腸的腸道L細胞分泌,可刺激小腸隱窩上皮生長,減少腸上皮細胞凋亡,可促進殘存小腸適應性代償??善は伦⑸涞闹亟M人GLP-2類似產物——Teduglutide已在美國上市,已證明能促進小腸黏膜生長和小腸吸收,是第1個被美國食品和藥品監督管理局(Food and Drug Administration,FDA)批準可長期應用于依賴腸外營養支持成人短腸綜合征患者的治療藥物[8-9]。少數經過選擇符合特殊條件的短腸綜合征患者可接受殘存小腸延長成型術,近年來國際上療效較為肯定的是兩類手術,一類是縱形小腸延長裁剪術(longitudinal intestinal lengthening and tailoring,LILT)也稱Bianchi術,另一類是連續部分橫斷小腸延長成形術(serial transverse enteroplasty, STEP),STEP術在2003年首次進行大動物實驗[10],稍后成功應用于2歲患兒[11]。有學者比較從1991年至2012年公開發表的病例報告,其中STEP 109例、LILT 363例,結果表明STEP似乎更有應用前景[12]。
      如同不可逆慢性腎功能衰竭可采用透析替代治療和腎移植治療一樣,治療不可逆慢性腸功能衰竭也包括全腸外營養支持替代治療和小腸移植兩種措施。由于營養支持技術的進步,一些傳統上威脅TPN長期生存的并發癥,如TPN導致肝功能損害、反復嚴重導管感染的發生率下降,資料表明沒有TPN相關并發癥的終身依賴TPN維持生存的患者,5年存活率可達87%[13],可見小腸移植的5年存活率與此比較顯然不占優勢。因此,美國醫療保險機構始終將小腸移植的適應證限制在不能耐受TPN(“TPN failure”)的范圍內,也就是不可逆腸功能衰竭伴有TPN并發癥或具有發生并發癥風險的患者。美國醫療保險機構服務中心確定能夠享受醫療保險的小腸移植適應證為:(1)即將發生或已有明顯的TPN導致的肝功能損害;(2)2條及2條以上的中心靜脈血栓形成;(3)每年至少發生2次需住院治療的導管相關全身膿毒癥;(4)發生1次以上插管相關的真菌血癥、感染性休克或急性呼吸功能窘迫綜合征;(5)除TPN以外,盡管接受靜脈補液,但仍頻繁發生嚴重脫水。盡管營養支持技術進步減少了出現TPN相關并發癥的發生率,但多中心資料表明仍有19%~26%終身依賴TPN的腸功能衰竭患者發生嚴重并發癥,并最終成為小腸移植適應證人群[13-14]。此外,小腸移植(包括腹腔多器官簇移植)的適應證還包括無法重建消化道連續性的超短腸綜合征(兒童<10 cm,成人<20 cm)、門靜脈腸系膜上靜脈廣泛血栓形成、侵犯腸系膜血管根部腹腔低惡性腫瘤(如硬纖維瘤或神經內分泌瘤)、慢性假性腸梗阻和冰凍腹腔[15]。
    2.2 近年美國等待小腸移植和完成小腸移植例數下降
      由于全球大部分小腸移植是由美國的小腸移植中心完成,并且美國OPTN/SRTR可提供完整、可信的全美小腸移植資料信息,因此,OPTN/SRTR有關的小腸移植資料可展示小腸移植發展方向。一個值得關注的現象是最近幾年美國完成的小腸移植例數逐漸減少,由2007年近200例逐漸減少至2013年的109例,OPTN/SRTR登記等待小腸移植患者數也從2006年300多例逐漸減少至2013年的171例,兩者下降幅度均接近50%。筆者2006年至2007年恰在美國Pittsburgh大學小腸移植中心學習,見證了全球小腸移植完成數量最多的年份中全球最大的小腸移植中心的繁忙景象。每年從OPTN/SRTR登記等待小腸移植名單中,因死亡或出現移植禁忌證移出等待名單的患者數從2007年57例也減少至2013年23例,每年尚有8~21例患者因病情好轉從等待名單中移出,提示近幾年小腸移植例數下降并非由于供者小腸移植物緊張導致,而是前述腸功能衰竭其他治療方式和全腸外營養支持技術進步所導致。事實上,近年來美國一些大的小腸移植中心也同時致力于腸功能衰竭的腸康復治療和小腸延長成形術外科治療。

    2.3 小腸移植技術遠期療效有待提高

      包括腹腔器官簇移植在內的小腸移植是極具挑戰性、高難度臨床治療措施,隨著關鍵外科技術、新的免疫抑制方案、感染防治(包括巨細胞病毒、侵襲性真菌)、圍手術期處理等技術進步,小腸移植術后早期存活率有了極大提高,然而小腸移植的遠期療效卻不盡人意[5],尋找制約小腸移植患者和移植物長期生存的危險因素和治療策略成為小腸移植發展的挑戰。
      從移植免疫學角度來講,小腸是一個免疫源性器官,具有高度嵌合性和免疫原性。同時由于小腸始終暴露在腸腔內的外源性抗原和微生物環境中,而小腸黏膜擁有完善的先天性免疫系統,可不斷地發生先天性免疫和獲得性免疫的信息交換,因此,小腸移植術后不僅可發生T細胞介導的急性細胞性排斥反應(acute cellular rejection,ACR),也可發生抗體介導的體液性排斥反應(humoral rejection)。體液性排斥反應免疫攻擊的靶細胞是移植腸血管的內皮細胞,移植早期可發生急性血管性排斥反應,移植遠期可發產生慢性排斥反應。我們在臨床上就發現1例小腸移植患者術后早期即發生重度抗體介導的血管性排斥反應[16]。以往小腸移植免疫方案主要是控制ACR,認為ACR可能是導致移植腸遠期失功的主要原因。最近對小腸移植術后體液性排斥反應越來越重視,監測和控制體液性排斥反應的發生有助于改善小腸移植的遠期療效。

      隨著對小腸移植的移植免疫理解加深和新的檢測方法(如Luminex法)應用,供者特異性抗體(donor specific antibody, DSA)的檢測價值日益呈現[17-18]。移植術后新產生的DSA(de novo DSA)可與C1q結合并激活補體最終導致移植物喪失。因此,實時持續檢測DSA不僅可檢測移植前預存DSA,還可檢測移植后新產生DSA,指導體液性排斥反應干預時機、觀察干預結果、調整治療方案。目前對于體液性排斥反應的治療,除了血漿置換和大劑量免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin,IVIG)外,還包括利妥昔單抗(rituximab,抗CD20 單抗,可清除受者體內B細胞)和硼替佐米(可清除受者體內產生抗體的漿細胞)[19]。此外,初步研究表明依庫麗單抗(eculizumab,抗C5單抗)可逆轉腎移植的抗體介導排斥反應[20]。ITR結果顯示影響移植遠期療效的因素中包括應用西羅莫司免疫抑制維持以及移植物中含有肝臟[5],其機制都與控制體液性排斥反應有關。從控制體液排斥反應角度出發,如移植物中不含肝臟,應嚴密監測DSA變化。免疫抑制劑維持藥物常規使用MMF或補救使用西羅莫司,可使慢性排斥反應的發生率大大降低。


    3結 語
      雖然全腸外營養支持替代治療技術的進步使小腸移植人數有所下降,但小腸移植仍具有明顯的優勢:目前小腸移植的適應證仍限制在不可逆腸功能衰竭合并TPN并發癥患者,但是小腸移植術后患者的生活質量明顯優于移植前,也明顯好于全腸外營養支持患者。一組177例小腸移植術后長期存活[(10±4)年]的隨訪資料表明,90%患者恢復自主口服營養,血漿白蛋白(3.7±0.5)g/dl,體質量指數(25±6)kg/m2,大多數患者能回歸社會并能自我維持社會經濟地位,心理、情感和社會的生活質量(quality of life,QOL)顯著優于移植前接受TPN狀態[21]。小腸移植的效價比也優于TPN,曾有研究對美國的小腸移植和TPN的費用進行過比較,特別是對2~3年的總費用進行比較,小腸移植總費用顯著低于TPN的總費用,而在移植2~3年后,小腸移植效價比的優勢更為顯著[22]。相信隨著對小腸移植免疫學特性的深入理解,特別是對體液性排斥反應的重視,能有效改善小腸移植物的遠期失功現狀,顯著提高小腸移植的遠期療效,小腸移植的適應證必定會從不能耐受TPN(TPN failure)腸功能衰竭患者的救命治療(lifesaving treatment)放寬至能耐受TPN腸功能衰竭患者的早期搶先移植(preemptive transplantation),換句話說,一旦短腸綜合征患者的殘存小腸康復治療和非移植的外科手術治療失敗,無法擺脫TPN而生存,就應盡早接受小腸移植。由此可見,目前小腸移植的發展盡管存在著困惑與挑戰,但是隨著小腸移植關鍵技術的發展,小腸移植的遠期預后將有望得到明顯改善,造福更多的患者。



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    作者單位

    作者單位:100093 北京,解放軍第309醫院普通外科


    作者簡介

    李元新,醫學博士,總參謀部總醫院(解放軍第309醫院)普通外科二病區主任、普通外科副主任,主任醫師、南京大學教授,南京大學和解放軍醫學院(解放軍總醫院)研究生導師,江蘇省醫學重點人才、南京軍區優秀中青年科技人才、全軍學習成才先進個人。兼任總參消化普外肝膽專業委員會副主任委員、中國免疫學會移植免疫分會委員、北京醫學會創面修復學分會委員、北京醫學會腸外腸內營養學分會委員、北京醫師協會臨床營養專業專家委員會委員。兼任《中國組織工程研究》首席編委,《器官移植》、《中華移植雜志(電子版)》和《中華消化外科雜志》雜志編委。兼任國家科學技術進步獎評審專家、北京市科學技術獎評審專家、華夏醫學獎終審專家。在黎介壽院士的指導下,從事小腸移植、腹腔多器官簇移植及移植免疫臨床與基礎研究近20年。2006年至2007年獲香港王寬誠教育基金會基金資助,赴美國匹茲堡大學Thomas. Strazl器官移植研究所學習,師從全球著名小腸移植和腹腔多器官簇移植專家——國際小腸移植學會主席Abu-Elmagd教授,學習小腸移植和腹腔多器官簇移植臨床技術。2007年從美國學成歸來后,借鑒匹茲堡大學的先進經驗,對小腸移植一系列技術進行重大改進,使小腸移植關鍵技術在我國實現突破,是目前國內少數能獨立完成小腸移植的醫師,也是國內參與和獨立完成小腸移植例數最多的醫師。此外,還完成了改良腹腔多器官簇移植的動物實驗,為這一技術在臨床應用打下良好的基礎。近年來,在國內外雜志連續發表20多篇文章,介紹小腸移植、腹腔多器官簇移植的概念和各種具體的改進技術。執筆撰寫小腸移植的《臨床診療指南》和《臨床技術操作規范》,在《移植學》、《臨床器官移植護理學》、《腹部器官移植手術學》和《中華醫學百科全書》等器官移植學術專著中撰寫有關小腸移植和腹腔多器官簇移植的篇章或詞條。


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